El lienzo de la Virgen, el Niño Jesús, San Sixto y Santa Bárbara se caracteriza por el espacio imaginario creado por las propias figuras, que están de pie sobre una cama de nubes, circundadas por un gran telón abierto. La figura de la Virgen transmite la sensación de estar descendiendo del espacio celestial hacia el mundo real, en el que el cuadro está colgado. El gesto de S. Sixto y la mirada de Santa Bárbara parecen dirigirse a alguien que está detrás de la balaustrada en la parte inferior del cuadro (quizás un creyente). La tiara papal, posada sobre dicha balaustrada, sería el nexo de unión entre el espacio pictórico y lo real.
El detalle de los pequeños ángeles que están sobre la balaustrada, conocidos como Angelitos, ha sido reproducido y versionado en numerosas ocasiones
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